28.01.19, 23:03 | Новости > Дайджест Найден способ вернуть активность «утомленным» в борьбе с раком клеткам naked-science.ru 
В экспериментах на мышах сотрудники Университета Вирджинии выяснили причины снижения функциональности Т-клеток в борьбе с раком.
Согласно результатам исследования, это явление связано с низкой активностью енолазы — фермента, который играет важную роль на одном из последних этапов гликолиза.
Известно, что одна из причин, по которой Т-клетки в микроокружении опухоли становятся нефункциональными, заключается в том, что они конкурируют с раковыми клетками за питательные вещества, в частности глюкозу. Задача иммунитета — не позволить раковым клеткам возникнуть и распространиться по организму, и именно от того, насколько активны и сильны будут иммунные клетки, зависят здоровье и жизнь человека. Чтобы достичь своей цели, рак, в свою очередь, влияет на активность иммунной системы, пытаясь всеми силами снизить ее. Для этого раковые клетки продуцируют особые вещества, которые утомляют Т-клетки, подрывая их эффективность.
По словам ученых, в вопросе опухолей существует положительная корреляция между накоплением цитотоксических CD8+ инфильтрирующих опухоль лимфоцитов (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL) и благоприятными клиническими результатами. Однако CD8+ TIL часто проявляют состояние функционального истощения и неактивности, а молекулярная основа этой дисфункции не до конца понятна специалистам. В своем исследовании ученые показали, что TIL, обнаруженные в меланомах CD8+ человека и мыши, нарушаются с дефицитом как гликолитического, так и окислительного метаболизма. В прошлом году сотрудники Бостонского университета (штат Массачусетс, США) в своей работе продемонстрировали, что разгадка может крыться в нарушении глюкозного метаболизма. Вместе с тем исследователи из Университета Вирджинии выяснили, что подавление активности енолазы 1, критического фермента в гликолитическом пути, подавляет и гликолитическую активность в CD8+ TIL. Результаты исследования опубликованы в журнале Science Immunology.
В ходе своей работы группа исследователей провела серию экспериментов на мышах, сравнив метаболизм глюкозы Т-клеток у тех мышей, которые боролись с опухолью, и у тех, у кого онкологии не было. Выяснилось, что в ракоспецифичных Т-клетках усвоение глюкозы проходит гораздо хуже, чем в активных лимфоцитах, но активнее, чем в наивных клетках мышиной модели. По словам ученых, анализ показал, что дело не в нехватке глюкозы, а в пути ее окисления, что и могло коренным образом повлиять на утомление лимфоцитов. Проверив эту версию, исследователи убедились в своей правоте, выявив снижение уровня фосфоенолпировиноградной кислоты почти в десять раз.
За катализ синтеза фосфоенолпирувата из предыдущего соединения отвечает фермент, известный как енолаза 1. Изучение этого вещества показало активную экспрессию гена, который кодирует этот фермент, и большое количество протеина. По словам исследователей, это говорит о том, что активность енолазы 1 ограничивается уже после синтеза белка. Кроме того, ее активность не повышается, реагируя на стимуляцию Т-клеток.
Пытаясь вернуть активность Т-клеткам, ученые попытались снабдить их пируватом — конечным продуктом гликолиза, — что принесло свои плоды: к «уставшим» и неэффективным клеткам вернулась энзиматическая активность.
Получив положительный результат, ученые решили не останавливаться на достигнутом и попытались перенести этот механизм на другие типы рака. Исследователи предприняли попытку повлиять на белок PD-1, который в других типах рака блокирует гликолиз, разблокировав тем самым «отключенную» енолазу. Воздействие на опухоль с помощью особых антител, в том числе антител к PD-1, позволило остановить ее распространение.
В конце концов, ученые перешли к тестам с людьми: взяв у доноров образцы опухоли, они показали, что в ракоспецифичных Т-клетках активность енолазы также на низком уровне. Исследователи предполагают, что описанный выше способ может быть полезен и в лечении рака у людей.
Источник: naked-science.ru
Подписывайтесь на канал «Хвилі» в Telegram, на канал «Хвилі» вYoutube, страницу «Хвилі» в Facebook
